关于大麻:你了解多少?

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大麻(Cannabis)是世界上历史悠久且被广泛应用的传统药物,在中国已有几千年的应用历史,在《千金方》、《本草纲目》等中医经典中均有应用,但因其滥用而产生不良精神症状和成瘾性等特点,影响了对大麻药物进一步研究的热情。


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目前国际上普遍将大麻列为麻醉药品。现代药理研究表明,大麻具有镇痛、降眼压、抗肿瘤、抗呕吐、削弱恐惧性记忆、抗血压、抗血栓、抗菌、抗炎等作用。


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(图1)


在大麻数百种次生代谢产物中,已分离出100多种大麻素。根据大麻素化学结构,可分为大麻萜酚类、大麻环萜酚类、四氢大麻酚类、大麻环酚类、大麻艾尔松类、大麻酚类等 (常见大麻素类化合物见图1)。而大麻二酚 (cannabidiol,CBD)和 四 氢 大 麻 酚 (tetrahidrocannabinol, THC)最具代表性,其中四氢大麻酚是大麻素中唯一的精神类药物分子,通过与大麻素受体CB1R、CB2R 相互作用可产生一系列精神活动。但是,大麻的药用价值并不都是激动大麻素受体产生的,比如大麻缓解恶心和呕吐的作用是通过拮抗 5-HT 受体产生的。大麻中的CBD可以通过拮抗 CB1R受体、激动辣椒素 1 受体、抑制AEA水解和激活核受体PPAR-γ产生抗呕吐、抗炎症和神经保护作用。

专业术语上大麻素指的是对大麻素受体具有活性的化合物家族,可分为三大类(1)植物大麻素(2)内源性大麻素(3)合成大麻素。


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(图2.内源性大麻素)


内源性大麻素(endocannabinoids,eCBs)是体内存在的类似天然植物大麻素的活性物质,是与大麻素受体结合的内源性脂类。1992 年,以色列科学家 Devane发现大鼠和人脑中都存在大麻素受体,并分离出了第一个内源性大麻素—花生四烯酸乙醇酰胺。除此之外eCBs还包括2-花生四烯酸甘油(2-AG)、棕榈酸乙醇酰胺(palmitoylethanolamide,PEA)、油酸乙醇酰胺(oleoylethanolamide,OEA)和硬脂酸乙醇酰胺(stearoylethanolamide,SEA)(图2),AEA 和 2AG可以直接与内源性大麻素系统受体 CB1R 和 CB2R 结合,进而抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA )活性,维持体内皮质醇含量的稳定,而 PEA、OEA、SEA 则可以通过间接作用增强 AEA 的效果,进而参与 HPA 状态的调节。一些报道认为这种增效可能与其抑制神经元和嗜碱性细胞对 2-AG 的灭活,或者抑制 FAAH(负责AEA降解的酶) 介导的水解有关。


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eCBs调控神经功能的主要机制是发挥逆行信号传导,即在突触后合成并释放的eCBs穿过突触间隙作用于突触前的受体上,抑制神经递质释放,从而控制多个脑区的突触兴奋性,调节奖赏、情感、记忆和认知等多种生理活动。




合成大麻素是一类人工合成作用于人体细胞中大麻素受体,药理作用与天然大麻素四氢大麻酚相似的新精神性物质是一类针对大麻素受体 CB1R 和 CB2R 的强效激动剂, CB1R (主要在中枢神经系统中表达,在某些情况下,也存在于神经元的树突和胞体上)的激活会导致典型的大麻精神活动,但 CB2R(主要在各种免疫细胞中表达)的激活通常参与保护性生物作用。因此合成大麻素大多是作用于 CB1R 受体。


合成大麻素吸食后产生类似于THC的致幻作用,部分合成大麻素的作用比天然大麻素更强,同样具备成瘾性和严重的毒副作用和毒性反应。(图3)其分子结构一般由头部(R1)、连接(Linker)、核心(Heterocyclic core)、尾部(R2)四种基团组成,常见部位结构见表1


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前面介绍了大麻素,就不得不提及与其高度相关的内源性大麻素系统,内源性大麻素系统 (ECS) 是一个复杂的分子/生物系统,由内源性大麻素 、大麻素受体(cannabinoid receptors,CBRs)、以及合成和降解eCBS的酶组成(见表2),于 1988 年被科学家 Allyn Howlett 和 WA Devane 发现。ECS被认为具有重要的神经调制作用,在多种生理过程中发挥着关键作用,如体内平衡、焦虑、进食行为/食欲、情绪行为、抑郁、神经功能、神经发生、神经保护、奖励、认知、学习、记忆、痛觉、生育、怀孕和预产期,以及产后发育。


ECS影响生理活动机制如下

1.调节神经元的发育和突触可塑性:ECS对神经细胞的生长发育起着关键作用,包括神经发生、胶质细胞形成、神经元迁移、突触发生和突触修剪等过程。CB1R和AEA在人类发育过程中起着重要作用,与中枢神经系统的细胞分化和轴突伸长相关。

2.调节疼痛和奖赏:大麻素通过作用于多个靶点调节疼痛,证实可缓解多种疼痛类型。ECS对成瘾物质的奖赏效应也至关重要,影响对各种成瘾物质的偏好和复吸行为。

3.调节情感和记忆功能:ECS参与调节焦虑情绪,影响多种记忆类型的学习、保持、回忆和再认过程。CB1R在多个脑区的功能中发挥作用,对情感和记忆有潜在调节作用。

4.调节免疫系统和其他功能:ECS存在于免疫细胞中,可影响免疫细胞的活动。AEA能抑制促炎细胞因子的释放,对免疫功能具有调节作用。此外,ECS还参与调节食欲、进食行为以及多个器官系统的生理活动。


由于 ECS 参与多种病理生理过程,它为开发新型基于大麻素的治疗药物提供了有希望的机会,这些药物可以设计用于针对 ECS 的不同成分或细胞信号传导途径,实现治疗益处。


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